Jak nowe szczepionki mogą zmienić leczenie zakażeń dróg moczowych?

Naukowcy opracowali innowacyjne strategie szczepionkowe, które mogą znacząco ograniczyć potrzebę stosowania antybiotyków w zapobieganiu zakażeniom dróg moczowych. Badania wykazały, że koniugatowe szczepionki polisacharydowe, takie jak ExPEC4V, ExPEC9V i ExPEC10V, są w stanie pokryć od 46% do 72% klinicznych przypadków zakażeń wywołanych przez uropatogenne szczepy Escherichia coli (UPEC). Te preparaty łączą fragmenty bakteryjnych polisacharydów z białkami nośnikowymi, co pozwala na wywołanie silniejszej i długotrwałej odpowiedzi immunologicznej niż tradycyjne szczepionki.

Przełomem w dziedzinie jest zastosowanie nowoczesnych technologii produkcji, wykorzystujących enzymy do precyzyjnego łączenia składników szczepionki wewnątrz niepatogennych bakterii. W przeciwieństwie do tradycyjnych metod chemicznych, które wymagają wieloetapowego oczyszczania i stosowania toksycznych odczynników, nowe podejścia biotechnologiczne zapewniają lepszą kontrolę jakości i stabilność produktu końcowego.

Badania kliniczne potwierdzają obiecujący profil bezpieczeństwa i skuteczności nowych kandydatów na szczepionki. Szczepionka ExPEC4V, skierowana przeciwko czterem głównym typom UPEC, w badaniach fazy I i II wykazała dobrą tolerancję oraz zdolność do wywoływania silnej odpowiedzi przeciwciał funkcjonalnych. Podobnie ExPEC10V, obejmująca dziesięć typów bakterii, w badaniach u dorosłych z historią zakażeń dróg moczowych wykazała akceptowalny profil bezpieczeństwa i silną immunogenność.

Równolegle rozwijane są szczepionki całokomórkowe, takie jak Uro-Vaxom, Urovac i Uromune, które wykorzystują lizaty bakteryjne lub inaktywowane komórki bakterii. Uro-Vaxom, szczepionka doustna zatwierdzona w Niemczech i Szwajcarii, zawiera lizaty z 18 różnych szczepów E. coli i wykazała zdolność do znaczącego zmniejszania nawrotów zakażeń poprzez stymulację zarówno ogólnoustrojowej, jak i miejscowej odpowiedzi immunologicznej. Uromune, podawana pod język, oferuje wygodną drogę podania i indukcję odporności systemowej oraz śluzówkowej.

Dlaczego tradycyjne leczenie antybiotykami staje się niewystarczające?

Zakażenia dróg moczowych stanowią drugą najczęstszą przyczynę przepisywania antybiotyków, zaraz po infekcjach układu oddechowego. Szacuje się, że od 30% do 60% recept na antybiotyki w przypadku UTI może być nieodpowiednich według obecnych wytycznych klinicznych, a tylko 34% ambulatoryjnych recept jest wystawianych z właściwym antybiotykiem, dawką i czasem trwania leczenia. Ta niewłaściwa praktyka przepisywania leków znacząco przyczynia się do rozwoju oporności bakteryjnej na środki przeciwdrobnoustrojowe.

Badania dokumentują słabe przestrzeganie głównych wytycznych medycznych, głównie poprzez nadmierne stosowanie fluorochinolonów, przedłużony czas terapii i niedostateczne wykorzystanie leków pierwszego rzutu w przypadku niepowikłanych zakażeń. Te odchylenia, wynikające z niepewności diagnostycznej i nawykowego przepisywania, znacząco wpływają na zdrowie publiczne i systemy opieki zdrowotnej. Oporność bakteryjna zmniejsza skuteczność leczenia, obciąża służbę zdrowia i promuje wielolekooporność, komplikując zarządzanie chorobami na całym świecie.

Finansowe obciążenie związane z UTI w warunkach szpitalnych waha się od 5700 euro za przypadek w Europie do 13 000 dolarów amerykańskich za przypadek w USA, co skutkuje szacowanymi rocznymi wydatkami przekraczającymi 6 miliardów dolarów tylko w Stanach Zjednoczonych. Nawracające zakażenia dróg moczowych, klinicznie zdefiniowane jako dwa epizody ostrego bakteryjnego zapalenia pęcherza w ciągu sześciu miesięcy lub trzy potwierdzone kulturą epizody w ciągu roku, stanowią szczególne wyzwanie terapeutyczne.

W jaki sposób bakterie wywołują zakażenia dróg moczowych?

Uropatogenne bakterie, szczególnie Escherichia coli (UPEC), która odpowiada za 75% niepowikłanych i 65% powikłanych zakażeń dróg moczowych, wykorzystują skoordynowaną sekwencję mechanizmów chorobotwórczych. Infekcja rozpoczyna się od kolonizacji komórek nabłonka układu moczowego wyściełających cewkę moczową i pęcherz, proces mediowany przez specyficzne struktury przylegania bakteryjnego, takie jak pili typu 1 w UPEC.

Białko FimH, zlokalizowane na końcówce pili, rozpoznaje i wiąże się z wysokim powinowactwem do receptorów gospodarza, umożliwiając mocne przyczepianie się i odporność na usuwanie przez przepływ moczu. Po przyleganiu bakterie są wchłaniane do komórek gospodarza i tworzą wewnątrzkomórkowe społeczności bakteryjne. W obrębie komórek patogeny takie jak UPEC wydzielają białka, które zakłócają błonę komórkową, ułatwiając ucieczkę bakterii do cytoplazmy, gdzie szybko się namnażają.

Ta nisza wewnątrzkomórkowa zapewnia wyjątkowe sanktuarium, które chroni bakterie przed mechanizmami obronnymi gospodarza. Ponadto patogeny zwiększają swoją oporność na antybiotyki poprzez tworzenie biofilmu – struktury, która znacząco przyczynia się do przewlekłych i nawracających infekcji. Trwałość bakteryjna jest dodatkowo promowana przez liczne strategie unikania odpowiedzi immunologicznej, takie jak modulowanie szlaków sygnalizacyjnych komórek w celu tłumienia naturalnego złuszczania nabłonka i opóźniania śmierci komórek, utrzymując w ten sposób chroniony rezerwuar wewnątrzkomórkowy.

Jeśli infekcja pozostaje nierozwiązana, patogeny mogą wznosić się przez moczowody, aby skolonizować nerki, powodując odmiedniczkowe zapalenie nerek, a w ciężkich przypadkach postęp do bakteriemii lub posocznicy. Zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla projektowania skutecznych strategii szczepionkowych, które mogą blokować przyleganie bakterii, stymulować eliminację zakażonych komórek i zapobiegać tworzeniu uporczywych rezerwuarów bakteryjnych.

Jakie innowacyjne technologie umożliwiają produkcję nowych szczepionek?

Tradycyjne metody chemicznej koniugacji polisacharydów z białkami, choć skuteczne, charakteryzują się znacznymi ograniczeniami. Wieloetapowe oczyszczanie nie tylko zwiększa koszty produkcji, ale również podnosi ceny szczepionek. Losowość miejsc aktywacji chemicznej utrudnia precyzyjną kontrolę miejsc połączenia między polisacharydami a białkami, wpływając na jednorodność i stabilność produktu szczepionkowego między różnymi seriami produkcyjnymi.

W ostatnich latach zastosowanie metodologii bioprodukcji w wytwarzaniu szczepionek koniugatowych opartych na polisacharydach zyskało znaczną uwagę. Systemy enzymatyczne, takie jak oligosacharyltransferazy (OST), to kluczowa maszyneria odpowiedzialna za przyłączanie cukrów do białek w komórkach bakteryjnych. Enzymy te wykazują charakterystyczne właściwości rozpoznawania molekularnego, specyficznie celując w określone sekwencje białkowe i wykorzystując naturalne nośniki cukrowe do mediowania precyzyjnych modyfikacji.

Technika koniugacji białko-glikanu in vivo (PGCT) osiąga jednoetapowe kowalencyjne sprzężenie polisacharydów z białkami docelowymi wewnątrz niepatogennych szczepów E. coli. Poprzez współekspresję genów syntezy polisacharydów, specyficznych enzymów i białka nośnikowego w inżynieryjnych szczepach bakteryjnych, można efektywnie osiągnąć połączenie między polisacharydami a białkami, tym samym ukończając biosyntezę szczepionek koniugatowych polisacharydowych.

W porównaniu z tradycyjnymi metodami sprzęgania chemicznego, PGCT oferuje zalety takie jak wysoka wydajność, silna specyficzność i łatwość operacji. Osiąga jednoetapowe sprzęganie polisacharydów i białek wewnątrz komórek bakteryjnych, unikając skomplikowanych kroków i potencjalnych problemów toksyczności. Ponadto technologia ta wykorzystuje metabolizm bakteryjny i mechanizmy regulacyjne do optymalizacji ekspresji i modyfikacji polisacharydów i białek, poprawiając w ten sposób wydajność i czystość szczepionki oraz dalej optymalizując odpowiedzi immunologiczne i skuteczność ochronną szczepionki.

Kto powinien być objęty programem szczepień przeciwko UTI?

Translacja zaawansowanych strategii szczepionkowych do praktyki klinicznej wymaga identyfikacji specyficznych grup docelowych, aby zapewnić opłacalność i maksymalizować wpływ na zdrowie publiczne. Biorąc pod uwagę znaczne koszty opracowania i wdrożenia szczepionki, uniwersalna strategia szczepień nie jest ani praktyczna, ani opłacalna. Zamiast tego uzasadnione jest podejście ukierunkowane na grupy wysokiego ryzyka.

Głównymi kandydatami do szczepień są kobiety po menopauzie z historią nawracających zakażeń dróg moczowych, osoby z urazami rdzenia kręgowego lub pęcherzem neurogennym wymagającym okresowego cewnikowania, pacjenci poddawani planowym zabiegom urologicznym lub przeszczepowi nerki oraz starsi mieszkańcy placówek opieki długoterminowej. Optymalny czas podania byłby profilaktyczny – przed wystąpieniem ryzyka lub zaplanowany przed przewidywalnym zdarzeniem ryzyka, takim jak operacja.

Badania wskazują, że szczepienie profilaktyczne może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nawrotów UTI w tych grupach, jednocześnie zachowując strukturę komensalnej mikrobioty jelitowej. Szczególnie obiecujące jest połączenie szczepionek z terapiami nieantybiotykowymi. Badania wykazują, że koordynacja szczepionek celujących w struktury przylegania UPEC z małocząsteczkowymi inhibitorami blokującymi wiązanie bakterii zmniejsza różnorodność genetyczną szczepów UPEC kolonizujących jelito, leczy zakażenia dróg moczowych i zachowuje strukturę komensalnej mikrobioty jelitowej.

Podobnie łączenie szczepionek z probiotykami, takimi jak szczepy Lactobacillus, pomaga przywrócić zdrową mikrobiotę układu moczowo-płciowego, tworząc środowisko mniej sprzyjające kolonizacji patogenów. Ponadto łączenie szczepionek z terapią fagową oferuje obiecujący kierunek dla leczenia ustalonych lub przełomowych infekcji, szczególnie tych spowodowanych szczepami wielolekoopornymi, służąc jako ukierunkowana interwencja ratunkowa.

Czy szczepionki mogą zastąpić antybiotyki w profilaktyce UTI?

Do chwili obecnej żadna szczepionka zapobiegająca zakażeniom dróg moczowych nie została zatwierdzona w Stanach Zjednoczonych, ale kilku kandydatów na szczepionki UPEC weszło w fazy badań klinicznych. Badania koncentrują się głównie na specyficznych antygenach i czynnikach chorobotwórczych, przy czym bakteryjne polisacharydy powierzchniowe, wykazujące wysoką specyficzność gatunkową i zdolność do wywoływania odpowiedzi immunologicznej, stają się ważnymi celami rozwoju szczepionek. Szczepionki koniugatowe polisacharydowe, utworzone przez kowalencyjne sprzężenie polisacharydów bakteryjnych z immunogennymi białkami nośnikowymi, mogą wywoływać odpowiedzi zależne od komórek T, generując przeciwciała specyficzne dla polisacharydów o wysokim powinowactwie i długotrwałą pamięć immunologiczną.

Chociaż szczepionki koniugatowe oparte na polisacharydach należą do najbardziej udanych interwencji medycznych w historii, ich translacja do dziedziny UTI pozostaje obarczona nierozwiązanymi wyzwaniami, w tym ekstensywną różnorodnością typów UPEC i potencjalnym zastępowaniem typów po szczepieniu. Historyczne precedensy z innych szczepionek koniugatowych polisacharydowych niosą bezpośrednie implikacje dla szczepionek celujących w antygen O UPEC. Po skutecznym zastosowaniu szczepionek pneumokokowych, niewakacyjne typy bakterii wypełniły niszę ekologiczną, pojawiając się jako nowe dominujące patogeny, często związane z wyższymi poziomami oporności na antybiotyki.

Aby proaktywnie rozwiązać to wyzwanie, przyszłe strategie szczepionek UPEC powinny koncentrować się na definiowaniu i pokrywaniu dominujących typów wysokiego ryzyka i opornych, jednocześnie badając wysoce zachowane antygeny białkowe w celu poszerzenia ochrony. Zintegrowane podejście łączące zachowane cele białkowe z podstawowymi elementami antygenu O może oferować obiecującą drogę naprzód, potencjalnie pokonując ograniczenia typowe przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka napędzania dalszej oporności. Dodatkowo platforma glikokonjugatowa jest z natury wszechstronna i podatna na rozwój szczepionek wielowalentnych, które mogłyby celować w najbardziej rozpowszechnione uropatogeny, oprócz dominujących typów UPEC.

Pytania i odpowiedzi